AFECÇÕES RESPIRATÓRIAS DO RN AO ADOLESCENTE

Prova Didática Prof. Dr. Durval Damiani   Afecções Respiratórias Distúrbios Respiratórios do Recém-Nascido Infecções do Trato Respiratório Distúrbios Não Infecciosos (Refluxo Gastro Esofágico, Atelectasias, Inalantes Tóxicos, Afogamentos) Asma Fibrose Cística Outros (Hipertensão Pulmonar Primária, Apnéia do Sono, Discinesia Ciliar) Infecções Respiratórias Agudas Trato respiratório SUPERIOR INFERIOR • Resfriado comum • Gripe • Faringite • Otite média • Sinusite • Traqueobronquite • Laringite • Bronquiolite • Pneumonia Importância Epidemiológica Infecções Respiratórias • As doenças respiratórias agudas e particularmente as infecções respiratórias agudas, são uma das causas mais comuns de morbimortalidade na infância • A mortalidade por infecções respiratórias na infância é cerca de 4 a 5 milhões de crianças (1/3 da mortalidade infantil mundial). Infecções Agudas das Vias Aéreas Inferiores - Epidemiologia • 20 a 35% das admissões hospitalares • 20% dos óbitos em crianças menores de 5 anos OMS, 2007 Países em Desenvolvimento » 500 a 900 milhões de episódios/ano Sikolia DN, 2002 » 90% dos óbitos por doença respiratória Sikolia DN, 2002 » Principal causa de mortalidade Kabra SK, 2000 Impacto das Infecções Respiratórias das Vias Aéreas Inferiores Impacto agudo: » Tosse, crises de sibilância, pneumonias, insuficiência respiratória aguda    Perda de uma noite de sono » internação » óbito Impacto tardio: » Chiado recorrente, asma, bronquiolite obliterante » DPOC? Doenças Agudas das Vias Aéreas Inferiores Brasil Causas de Óbito 1ª Afecções Neonatais 2ª Doenças Infecciosas e Parasitárias 3ª Doenças do Aparelho Respiratório 11% dos óbitos: < 1 ano 13% dos óbitos: 1 a - 4 anos Doenças Agudas das Vias Aéreas Inferiores Principal causa de hospitalização Principal responsável pelos óbitos de causa respiratória Estado e Município de São Paulo Doenças do Aparelho Respiratório: 2ª causa Capital de São Paulo 1ª causa de óbito entre crianças de 1 a 4 anos Vulnerabilidade do Paciente Pediátrico MECANISMOS DE DEFESA DO SISTEMA RESPIRATÓRIO Defesa Pulmonar Mecanismos Envolvidos Anatômicos e mecânicos Imunológicos - Imunidade natural ou inata - Imunidade adaptativa ou adquirida Defesa Pulmonar Mecanismos Anatômicos / Mecânicos • Fatores aerodinâmicos • Impactação / filtração • Espirros / reflexo da tosse • Barreira epitelial / muco • Transporte mucociliar • Fatores aerodinâmicos    - Estrutura túbulo - alveolar bifurcada    - Adultos = 500 m2 e 7000 / ar / dia    - Crianças < Vias aéreas > Resistência > Acúmulo de muco > Oclusão    - Tamanho das partículas:       • > 5 - 10 micra - impactação no nariz       • 2 – 5 micra - penetração variável       • < 2 micra - atingem os ácinos MUCO: Composição Água - 95% Glicoproteínas - 4% produzidas pelas cél goblet, mucosas, serosas e cél Claras Proteínas e Lípides - 1% produzidos localmente ou transudato fluidos teciduais: lisozima, lactoferrina, IgG, IgM, IgE, IgA, IgA secretora, Hist, LCT, Citocinas, Complemento, Surfactante, Albumina, alfa1 antitripsina, Peroxidase Produção diária = 0,5 ml / Kg Defesa Pulmonar Funções do Muco • Lubrificação • Umidificação • Isolamento • “Armadilha” para partículas e microorganismos • Superfície de ação dos cílios e moléculas de defesa Defesa Pulmonar Controle da produção de muco • Produzidas pelas glândulas submucosas cél. Goblet, cél claras e transudato    » Controle da produção por agentes farmacológicos endógenos e exógenos:       - Simpaticomiméticos, histamina, der. Aarac. Leucotrienos e neuropeptídeos    » Mudanças na composição -> espessamento -> alt. Clearance -> obstrução Defesa Pulmonar Mecanismos Anatômicos / Mecânicos • Cílios    » o epitélio das Vias aéreas varia de colunar pseudo-estratificado ciliado até os bronquíolos e depois epitélio cubóide       - Batimento rítmico que transporta o muco e as partículas nele aderidas em direção à faringe “Clearance” Mucociliar Atividade ciliar Muco   Atividade Ciliar • nariz, traquéia, brônquios principais: 13-27 Hz • pequenos brônquios, bronquíolos e ouvido médio: 7-12 Hz /\ temperatura /\ freqüência \/ umidade relativa do ar \/ freqüência Defesa Pulmonar Mecanismos Anatômicos / Mecânicos • Tosse - componente fisiológico importante da defesa pulmonar e um indicador de doença • Funções principais:    » Defesa contra aspirações    » Clearance de partículas ou gases capazes de induzir reflexo da tosse Maior participação tosse e clearance muco entre laringe e 16ª geração brônquios Fisiologia da Tosse Defesa Pulmonar Reflexo da Tosse • Iniciado por estímulos vagais, trigeminais, glossofaríngeo ou receptores do nn. frênico • Receptores da tosse: concentrados nas áreas de impactação como laringe, carina, bifurcação de grandes brônquios. Defesa Pulmonar Mecanismos Imunológicos • Imunidade Inata    » lisozima - lactoferrina    » colectinas    » b – defensinas    » proteínas secretoras das cél. Clara    » macrófagos, neutrófilos, células APC    » Complemento    » Família das Catelicidinas (LL-37) • Imunidade Adquirida    » Imunidade Humoral – Igs    » Imunidade Celular –Linfócitos Defesa Pulmonar Imunidade Inata • Colectinas:    » Conglutinina    » Lectina ligadora de Manose    » Proteína do surfactante A e D (SP-A, SP-D) • ß– defensinas – sintetizadas cél epiteliais das Vias aéreas    » Atividade contra Gram + e Gram - , C albicans, A fumigatus    » Ação quimiotática para linf. T e Cél dendrítica    » Fibrose cística - < ação pelo aumento sais • Proteínas secretora de cél Claras (CCSP)    » importante para vírus (adenovírus)    » Modulam resposta inflamatória pulmonar Defesa Pulmonar Funções Imunomoduladoras do Surfactante Surfactante = Lipoproteínas • Proteínas A e D (SP- A e SP-D) - COLECTINAS    » Participam da imunidade inata e “ in vitro” estimulam a fagocitose, quimiotaxia, produção radicais O2, regulam a liberação de citocinas e estimulam a proliferação de linfócitos (SP-A) • Lípides do surfactante - Suprimem a proliferação de Linfócitos - Imunossupressores Mecanismos de Defesa Pulmonar Mediadores Solúveis do Bal • LISOZIMA - síntese pelos MO alv. e cél. epiteliais    » ação bactericida direta ou + IgA e Compl. • LACTOFERRINA - síntese cél. epiteliais e Neutr.    » quela Fe - inibe cresc. Bacteriano – liga-se ao LPS • FIBRONECTINA - síntese MO alv e outras células    » opsonização e fator quimiotático e de replicação de Fibroblastos (Yamauchi - J Clin Invest 80:1720, 1987) • ALFA-1 ANTITRIPSINA - 0,7% prot. BAL    » inibe atividade proteolítica de bacterias e paciente Defesa Pulmonar Funções dos MØ Alveolares • CÉLULA APC - ingestão, degradação e apresentação de Ag aos Linf. T • CÉLULA EFETORA - fagociitose e morte intracelular após ativação pelo gama-INF • CÉLULA REGULADORA - secreção de mediadores inflamatórios, sendo alguns supressores (pex. PG suprimem Linfócitos) Defesa Pulmonar Imunidade humoral IgA no Trato Respiratório    » Produzida localmente plasmócitos submucosa    » Presente no BAL > concentrações que Igs       [IgAsecr.] 3 - 6x > [IgG] nas VAS    » 50% da IgA da submucosa é do tipo IgA2 que é resistente à ação proteases bacterianas    » IgA dimérica - componente secretor - 95% FUNÇÕES: anti-adesão, neutralização, aglutinação para vírus e bactérias= ação antisséptica e anti-inflamatória Mecanismos de Defesa Específicos IgA secretora • Previne aderência e absorção antígeno • Neutraliza patógenos extracelulares • Diminui acesso de IC circulação sistêmica Dímero de IgA + Cadeia J + CS CS - Glicoproteína Epitelial Transmembrana protege IgA de enzimas Mecanismos de Defesa Específicos • IgA SECRETORA    » SUBCLASSES: 1 e 2    » PROTEASES ANTI- IgA 1       - Haemophilus influenzae       - Streptococcus pneumoniae       - Neisseria meningitidis Novos vírus respiratórios: século 21 • Novos coronavírus (SARS) • Influenza aviária • Metapneumovírus humano • Bocavírus humano • Novos Poliomavírus (KI e WU) A descoberta do Bocavírus e novos poliomavírus “Shotgun sequencing” • Pool de amostras ou amostra única Extração de RNA/DNA Síntese de cDNA Amplificação aleatória (primers randômicos) Seleção de fragmentos (600 a 1500bp) Clonagem Filtragem Seqüenciamento bidirecional de 384 clones Programas de edição das seqüências Etiologia de infecções respiratórias agudas adquiridas na comunidade em crianças Faixa etária AGENTES 0- 3 sem Estreptococo grupo B Enterobactérias Citomegalovírus Listeria monocytogenes (raro) 3 sem - 3 meses VRS, parainfluenza Chlamydia trachomatis Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus Bordetella pertussis 4 meses – 4 anos VRS,parainfluenza, influenza, adenovirus, rinovirus Streptococcus pneumoniae Moraxella Catarrhalis Haemophilus influenzae Mycoplasma pneumoniae Mycobacterium tuberculosis 5 anos –15 anos Streptococcus pneumoniae Mycoplasma pneumoniae Chlamydophila pneumoniae Mycobacterium tuberculosis Infecções virais de vias aéreas Incidência • Cerca de 30% dos episódios de doença respiratória aguda são causados por vírus respiratórios • Ordem de freqüência    » Vírus respiratório sincicial (RSV) (> 35%)    » Rinovírus (18-25%)    » Parainfluenza (10-30%)    » Influenza (10-20%)    » Adenovírus, Coronavírus (5%)    » Metapneumovírus humano (hMPV) (~2% ?) Infecções virais de vias aéreas inferiores Síndromes clínicas • Laringotraqueobronquites • Bronquiolites • Pneumonias virais Bronquiolite viral aguda Conceito • Bronquiolite aguda é uma infecção viral que acomete o trato respiratório inferior. • Há necrose e descamação epitelial, além da secreção de muco, que levam à obstrução de pequenas vias aéreas. • Hiperinsuflação pulmonar, atelectasia e sibilância Bronquiolite viral aguda Importância Epidemiológica • > 125.000 hospitalizações/ano em < 1 ano de idade (EUA) • Afeta 11-12% das crianças < 1 ano de idade • Representa 1-2% de todas hospitalizações em < 1 ano • Mortalidade = 0,5-1% das crianças hospitalizadas Shay DK et al. JAMA 1999;282:1440-46 Barcy TL et al. J Family Pract 1997;45(6):473-81 • Gasto anual EUA: 340 milhões de dólares/ano • Gasto anual Canadá: 18 milhões de dólares/ano • Custo médio por internação no Canadá :3026 dólares • Risco de morte em países da América Latina: 30 vezes maior (Organización Panamericana de la Salud, 1995) Langley JM et al. PICNIC study. J Pediatr 1997;131:113-7 Barcy TL et al. J Family Pract 1997;45(6):473-81 Efeitos da infecção viral nas vias aéreas Bronquiolite viral aguda Bronquíolo normal Bronquiolite viral aguda Bronquiolite viral aguda Patogenia • Replicação em epitélio respiratório • Progressão para trato respiratório inferior    » aspiração de secreções    » de célula a célula • Necrose e proliferação epitélio bronquiolar • Destruição células epiteliais ciliadas • Infiltrado linfocitário e macrófagos • Edema • Produção excessiva de muco • Migração células inflamatórias Obstrução de bronquíolos e alvéolos Bronquiolite viral aguda Aspectos funcionais Bronquiolite viral aguda Bronquiolite Viral Aguda Quadro Clínico n-=49 crianças com hMPV no trato respiratório inferior Achados Sintomas % Sinais % Tosse 90 Rinite 77 Coriza 88 Sibilância 52 Febre 52 Mb timpânica anl 51 Irritabilidade 43 Faringite 39 Anorexia 33 Roncos 20 Sibilância 22 “Rales” 8 Diarréia 17 Vômitos 10 Bronquiolite Viral Aguda Vírus respiratório sincicial • Família Paramyxoviridae • Vírus RNA, envelopado • 2 grupos antigênicos:    » A e B • Genoma linear que codifica pelo menos 10 proteínas específicas    » 3 glicoproteínas de membrana: F, G e SH • Causa bronquiolite - 20-30% dos casos • Pico de hospitalizações aos 2 m de idade • Hospitalizações nos EUA – 80.000/ano Bronquiolite Viral Aguda Metapneumovírus Humano • Identificado em 2001 por Van den Hoogen et al. • Família Paramyxoviridae • Crescimento lento e pouco efeito citopático • Estudos em amostras estocadas:    » Vírus circulando há pelo menos 50 anos    » Aos 5 anos de idade, população já entrou em contato com o hMPV • Quadro clínico similar ao VRS Idade média no início e diagnósticos clínicos de infecções do trato respiratório inferior, causados por metapneumovírus humano, comparados a outros vírus respiratórios Vírus N Idade Média (m) p Diagnóstico P Bonquiolite Crupe Pneumonia Exarceb. da Asma Meta- pneumovirus 49 11,6 - 59 18 8 14 - Virus Respiratório Sincicial 103 13,0 0,24 65 11 21 3 0,009 Parainfluenza 58 15,1 0,008 28 64 7 2 <0 td=""> Influenza 32 20,0 0,005 22 41 28 0 <0 td=""> Adenovirus 28 10,9 0,13 61 21 14 4 0,48 Bronquiolite Viral Aguda Fatores que influenciam a gravidade • História de atopia ou asma na família • Baixo peso ao nascer • Prematuridade • Baixas condições socioeconômicas • Pais tabagistas • Doenças pulmonares crônicas • Doenças neurológicas adquiridas ou congênitas • Cardiopatias congênitas com hipertensão pulmonar • Imunodeficiências adquiridas ou congênitas Bronquiolite Viral Aguda Grupos de alto risco Prematuros risco 10x > que cça de termo 25-30% dos pctes internados por VRS Displasia broncopulmonar 59% são infectados anualmente 60% destes são internados Cardiopatias congênitas 31% são infectados anualmente 54% destes são internados Mortalidade 1-3% Qual a seqüela tardia mais grave das infecções respiratórias virais? Bronquiolite obliterante Infecção respiratória viral • estímulo para lesão / remodelamento das vias aéreas » redução da função pulmonar » Bronquiolite obliterante Bronquiolite obliterante pós-infecciosa • Sibilância, tosse, taquipnéia, dispnéia, estertores persistentes, contínuos, por mais de 6 semanas após infecção respiratória viral ou por Mycoplasma pneumoniae • Obstrução progressiva ao fluxo aéreo pouco responsiva a broncodilatadores • Dependência de O2 persistente • Internações freqüentes por crises de sibilância, pneumonias ou atelectasias Padrão extremo de remodelamento das vias aéreas Bronquiolite obliterante pós-infecciosa Etiologia • Adenovírus (3, 7, 21) • Mycoplasma pneumoniae, Bordetella pertussis e vírus do sarampo. • Síndrome aspirativa recorrente • Transplante de medula óssea • Colagenoses • Inalação de substância tóxicas Infecção grave por adenovírus aos 18 meses: seqüela tardia Cintilografia de perfusão com 99m-Tc Lesão vascular 2ária: déficit perfusional Associação: Vírus e asma Bronquiolite viral aguda pelo VRS desencadeia asma ou simplesmente identifica os bebês com maior risco para sibilância subseqüente? • Maior parte das informações vêm dos estudos de coorte • Grande importância atribuída ao VSR • Dúvidas quanto à aplicabilidade das informações de estudos internacionais à nossa realidade • Implementação de novas técnicas de diagnóstico viral e descoberta de novos agentes virais: novas perspectivas Infecções Virais de Vias Aéreas e Asma Estudos iniciais caso-controle: Efeitos na idade escolar de infecções precoces por VSR (com internação) Aumento significativo no risco de chiado; risco de asma após 5 anos de idade (?) Sims et al, Br Med J 1978; 1(6104): 11–14. Mok J & Simpson H, Br Med J 1982; 285: 333–337. Pullan C & Hey E, Br Med J 1982; 284: 1165–1169. Murray M et al, Arch Dis Child 1992; 67: 482–487. Streptococcus pneumoniae • Uma das principais causas de doença e morte em crianças, pessoas com doenças subjacentes e idosos. • Causa mais comum de pneumonia bacteriana adquirida na comunidade • 25-30% das pneumonias da comunidade que requerem hospitalização Criança com quadro febril agudo, tosse e taquipnéia. Resistência à Penicilina Período: 1993 – 2004 Pneumonias atípicas • Pneumonite afebril do lactente • Pneumonias por    » Mycoplasma pneumoniae    » Chlamydia pneumoniae    » Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae Mycoplasma pneumoniae • Organismo pleomórfico, sem parede celular • Formato alongado, core na extremidade (adesão) • Produção de toxinas: ciliostase, lise celular Mycoplasma pneumoniae Epidemiologia • Ocorrência universal • Infecção endêmica + epidemias a cada 4 a 7 anos • Surtos em escolas, quartéis, instituições • Transmissão por gotículas (via respiratória) • Contatos íntimos: taxa infecção ~ 90% • período de incubação: 10 a 14 dias • Faixa etária + acometida: 5 a 14 anos (?)    » Japão: pico incidência 3 a 4 anos (Nagayama et al, 1988)    » EUA: 14% das pneumonias 3 a 6 anos (Hammerschlag et al, 1993) Mycoplasma pneumoniae Quadro clínico • Espectro variável (leve » grave) • curso gradual, insidioso • sintomas gerais:    » cefaléia, mal estar, faringite, febre moderada • tosse seca / paroxística » tosse produtiva com secreção mucóide • Ausculta pulmonar alterada: roncos, estertores, sibilos • Derrame pleural: até 20% dos casos (pequeno, unilat) • Otalgia (miringite bolhosa) • Rash cutâneo: eritema multiforme (10 a 25%) • Desencadeamento de crise asmática • Anemia falciforme: síndrome torácica aguda • Artrite, miosite, miocardite, encefalite, neuropatia, etc Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae Chlamydia pneumoniae Epidemiologia • Prevalência (estudos soro-epidemiológicos):    » distribuição universal    » sorologias positivas:       - 10 a 60% da popul. de acordo com região       - em média ~ 50% da popul. adulta (sugere re-infecções)    » 10 a 25% > no sexo masculino    » alta prevalência de Acs com a idade    » casos descritos como psitacose » C. pneumoniae Chlamydia pneumoniae Quadro Clínico • espectro variável e ainda pouco conhecido • em geral quadros leves • pneumonia em ~ 10% infectados • sintomas gerais:    » cefaléia, mal estar, faringite, febre moderada    » tosse seca + rouquidão Conclusões • Organismos “atípicos” são causas comuns de pneumonias adquiridas na comunidade em crianças. • O isolamento destes patógenos é difícil. • Pneumonias atípicas podem ser graves (hospitalização, UTI). • Macrolídeos representam a principal opção terapêutica para pneumonias atípicas em crianças. As afecções respiratórias e, especialmente, os quadros infecciosos constituem-se em entidades muito freqüentes e envolvem todos os profissionais que lidam com a criança, num período que vai desde o RN até o adolescente. Não há especialidade médica imune ao conhecimento de tal afecção... As afecções respiratórias e, especialmente, os quadros infecciosos constituem-se em entidades muito freqüentes e envolvem todos os profissionais que lidam com a criança desde o RN até o adolescente. Não há especialidade imune ao conhecimento de tal afecção...