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segunda-feira, 5 de Agosto de 2013

Efectividad de la bleomicina intralesional para el tratamiento de pacientes con cicatrices queloides. Estudio comparativo con dexametasona

Autores: Angélica Fernanda Rodas Espinoza,* Julio Enríquez M,** Daniel Alcalá P,*** María Luisa Peralta P****
RESUMEN

Antecedentes: las cicatrices queloides e hipertróficas representan una anomalía en la reparación de las heridas en individuos predispuestos. Estas alteraciones se distinguen básicamente por una síntesis desmesurada de tejido conectivo en respuesta a traumatismos, 
intervenciones quirúrgicas, quemaduras e inflamación, aunque ocasionalmente pueden producirse de manera espontánea. La cicatrización queloide ocurre en 5 a 15% de las heridas y puede causar problemas funcionales y psicológicos. Las opciones de tratamiento no siempre son satisfactorias; incluyen: intervención quirúrgica, radioterapia, presoterapia, crioterapia, terapia con láser y esteroides intralesionales que hasta el momento se consideran el patrón de referencia. Se ha sugerido que la bleomicina es un medicamento más prometedor para el tratamiento de las cicatrices queloides que el corticoide intralesional.

Objetivo: determinar la eficacia e inocuidad de la bleomicina intralesional para el tratamiento de cicatrices queloides, en comparación con la dexametasona.

Pacientes y método: se hizo un ensayo clínico controlado, con asignación al azar, con 40 pacientes adultos con cicatrices queloides en cualquier localización, a quienes se les aplicaron por vía intralesional cinco dosis mensuales del medicamento asignado. La efectividad del tratamiento se evaluó con la escala de Vancouver modificada con respecto a la elevación.

Resultados: al comparar los dos tratamientos se observó que la bleomicina fue 11.3% superior a la dexametasona.
Palabras clave: cicatriz, queloide, escala de Vancouver, elevación, bleomicina, dexametasona.

ABSTRACT

Background: Keloid and hypertrophic scars represent an impaired wound healing in predisposed individuals. These changes are basically characterized by excessive synthesis of connective tissue in response to trauma, surgery, burning and inflammation, although they can appear  spontaneously. Keloid scar occurs in 5% to 15% of wounds and may cause functional and psychological problems. Treatment options are not 
always satisfactory; the include: surgery, radiotherapy, press-therapy, cryotherapy, laser-therapy and intralesional steroids, which are currently the  gold-standard of treatment. Bleomycin has been suggested as a more promising drug for the treatment of keloid scars than intralesional steroid.

Objective: To compare the effectiveness of intralesional bleomycin against dexamethasone in the treatment of keloid scars.
Patients and method: We conducted a randomized controlled trial that included two groups of 20 patients each, with an age between 18 to 45 years old, who suffered keloids at any topography. We applied 5 intralesional monthly doses to each patient. Treatment effectiveness  was evaluated with the scale of Vancouver and the modification of this respect to the elevation.

Results: Bleomycin showed a superiority of 11.3% compared with the use of dexamethasone.
Key words: scar, keloid, Vancouver scale, bleomycin, dexamethasone.


A unque ya en los jeroglíficos egipcios se encuentran referencias a las cicatrices queloides, el término se atribuye a Alibert; quien a principios del siglo XIX describió la extensión de las cicatrices queloides en forma de garra de cangrejo.
El proceso normal de cicatrización implica tres fases que se sobreponen: inflamatoria, proliferativa y de remodelación. Para fines de utilidad clínica, Rohrich y Robinson dividieron el proceso de cicatrización en: normal, patológico e inestético.

La cicatrización normal deja una cicatriz estéticamente aceptable y devuelve la integridad anátomo-funcional. 
La cicatrización patológica se subdivide en excesiva e insuficiente. En la cicatrización patológica excesiva existe una sobreproducción de tejido cicatricial (queloides, hipertróficas, contracturas). En la cicatrización patológica insuficiente hay déficit en la cicatrización (heridas crónicas e inestables). En la cicatrización inestética tiene lugar un proceso de cicatrización normal, pero por su ubicación, dirección o técnica de reparación no produce resultados cosméticos aceptables y requerirá tratamiento para mejorarla. Se han utilizado numerosas alternativas con distintos grados de éxito y recurrencias; la principal dificultad para evaluarlas es la falta, en la mayor parte de los estudios, de métodos estandarizados de aplicación y de medición de los resultados.
En el tratamiento farmacológico se han utilizado diversos productos como el 5-fluorouracilo, bloqueadores 
de canales de calcio, imiquimod a 5%, ácido retinoico, vitamina E, allium cepae, heparina, alantoína, pirfenidiona, colchicina, tacrolimus a 0.1%, tamoxifeno e interferón (alfa, beta y gamma).
Se considera que el TGF-β es el factor de crecimiento que más tiene que ver con la patogénesis de las cicatrices queloides. El TGF-β1 y el TGF-β2 promueven la cicatrización excesiva, mientras que el TGF-3 induce cicatrización fisiológica. Las nuevas opciones terapéuticas apuntan hacia los agonistas de TGF-β3 y los antagonistas de TGF-β1 y TGF-β2.
La bleomicina es un antimitótico que degrada el ARN celular produciendo radicales libres, los cuales rompen el ADN, con la consecuente muerte celular. Es un agente antitumoral, antibacterial y antiviral derivado de Streptomyces verticillos; su actividad antitumoral radica en su capacidad de romper el ADN. El mecanismo de acción de la bleomicina es la transferencia de un electrón de hierro a una molécula de oxígeno, lo que crea un radical libre de oxígeno. En este proceso también se han implicado otros iones de metales, como cobalto, níquel, manganeso y cobre; el radical libre causa daño oxidativo a la desoxirribosa del timidilato y otros nucleótidos, y posteriormente rompe la cadena del ADN.
La dosis intralesional usada generalmente en dermatología no excede los 5 mg en total. Los efectos indeseables de la bleomicina intralesional aparecen inmediatamente después de su aplicación, y son: eritema, edema, dolación urente, hiperpigmentación, formación de escaras (consideradas indicador de efectividad del tratamiento), atrofia ungueal, fenómeno de Raynaud, anafilaxia y eritema flagelado que afectan a una proporción muy pequeña de pacientes, especialmente 
cuando la aplicación es intravenosa.Su administración en cicatrices queloides, de acuerdo con varios estudios, es de 50 a 84%.
Los corticoesteroides intralesionales se usan en dermatología por su potente efecto antiinflamatorio e inmunosupresor.
El corticoesteroide más utilizado es la triamcinolona, a dosis de 40 a 80 mg (Kenacort-Kenalog). Se recomienda hacer una infiltración semanal dos a cinco veces seguidas y luego una infiltración mensual durante tres a seis meses, según la respuesta. Los efectos colaterales pueden ocurrir incluso en 60% de los casos, y suelen ser: atrofia cutánea, hipopigmentación, telangiectasias y úlceras.
La administración de dosis terapéuticas de dexametasona inyectable en los estadios tempranos de la 
cicatrización determina un efecto regresivo del proceso celular y en algunos casos puede evitar la fase tardía de fibrogénesis (cicatricial) inflamatoria. Las concentraciones efectivas de dexametasona se inician 1.3 días 
después de su administración y perduran 14 días, como se ha corroborado mediante la determinación de cortisol plasmático. Asimismo, se reduce la eliminación urinaria de los 17-cetosteroides y de los 17-hidroxicorticoides hasta por 17 días, con un efecto detectable sobre éstos a partir del segundo día.
Las características farmacocinéticas de lenta disolución, a partir del sitio de depósito intramuscular, ejercen 
una acción antiinflamatoria efectiva cuando se administra en una dosis única de 10 mg (equivalente a 8 mg de dexametasona base) hasta por 14 días. Puede repetirse la administración en lapsos de 14 a 21 días de acuerdo con las necesidades terapéuticas para mantener un efecto corticoesteroide continuo.
Para la evaluación de las cicatrices queloides, la escala más usada en la actualidad es la de Vancouver, descrita por Sullivan y colaboradores en 1990. En esta escala se le asignan valores a cuatro características de la cicatriz (vascularidad, plicabilidad, pigmentación y altura), que luego se suman para obtener un total que indicará el grado de patología de la misma.

OBJETIVO

Determinar la eficacia e inocuidad de la bleomicina intralesional en el tratamiento de cicatrices queloides, en 
comparación con la dexametasona.

PACIENTES Y MÉTODO

Se llevó a cabo un ensayo clínico controlado con asignación al azar, con los siguientes criterios de inclusión: 
pacientes de sexo masculino o femenino, edad de 18 a 45 años, procedentes de la Ciudad de México, que hubieran acudido al Centro Dermatológico Pascua con diagnóstico de cicatriz queloide de cualquier localización, sin tratamiento seis meses previos al estudio, y que sus cifras de urea, creatinina y ácido úrico fueran normales.
Se excluyeron del estudio los pacientes con enfermedades renales previas o actuales, con enfermedades 
crónico-degenerativas de cualquier tipo, que no pudieran acudir –por ocupación o lugar de residencia– a las aplicaciones del medicamento, que tuvieran hipersensibilidad a alguno de los tratamientos y las mujeres embarazadas o en lactancia.
Los criterios para suspender el tratamiento fueron: hipersensibilidad a alguno de los componentes de los medicamentos, padecer enfermedad renal o embarazarse durante el estudio.
Previa firma de consentimiento bajo información, se administró al azar el medicamento.
En la primera consulta se recolectaron datos como: edad, sexo, evolución, profesión y tratamientos previos; se estableció la puntuación con la escala de Vancouver, la cual incluyó elevación, pigmentación, vascularidad y plegabilidad. A todos los pacientes se les administró el medicamento asignado de forma intralesional, con subsecuentes aplicaciones al segundo, tercero, cuarto y quinto meses; al terminar se hizo una evaluación final.

Las variables cualitativas se describieron con proporciones, mientras que las variables cuantitativas con 
medidas de tendencia central y de dispersión. Para comparar la eficacia de las variables de resultados se utilizó la t de student y laji al cuadrado.

RESULTADOS

Se incluyeron en el estudio 40 pacientes, de los cuales 45% eran mujeres. Los pacientes se asignaron a uno de dos grupos; a uno se le administró bleomicina intralesional y al otro, dexametasona. El grupo de pacientes tratados con dexametasona estuvo integrado por 12 mujeres y 8 hombres; en tanto que el de neomicina, por 10 hombres y 10 mujeres. Los límites de edad en el grupo de bleomicina fueron 18 y 45 años y en el de dexametasona, 18 y 43 años.
Las cicatrices predominaron en el tronco (60%); en el grupo de bleomicina no se trataron cicatrices en las extremidades superiores. El tiempo de evolución en 50% de los pacientes de ambos grupos fue de seis meses en promedio; en 75% de los pacientes del grupo de dexametasona fue de 7.75 meses y en el de bleomicina, de 6.75 meses (Cuadro 1).

Cuadro 1. Características de los pacientes de ambos grupos de estudio

Características          Dexametasona                Bleomicina                Estadístico            Significado
Edad (Md, RI)             24 (12)                           25.5 (10.5)            t Stn 0.508              0.614
Sexo (n, %)
Masculino                      8 (40%)                         10 (50%)                χ2 0.4                   0.52
Femenino                      12(60%)                         10 (50%)
Tiempo de evolución     5.13 ± 4.1                     4.87 ± 3.4              t Stn 7.74                0.444
(media ± desviación estándar)

Evaluación de las cicatrices
Al comparar la respuesta al final del tratamiento se observó una disminución de 9% en el grado de severidad con la dexametasona y de 31.2% con la bleomicina; el promedio de estas diferencias entre el inicio y el final no fue estadísticamente significativo (Cuadro 2).

Cuadro 2. Evaluación de las cicatrices (valores basales)

Grado de severidad                                        Dexametasona                          Bleomicina
                                                               Basal                Quinto mes         Basal              Quinto mes
Elevación                                                  51                       42                    67                      46
Vascularidad                                             19                       23                     8                       4
Plegabilidad                                               39                       32                   46                       26
Pigmentación                                             35                       34                    36                      32
Promedio                                                  36                       32.7                 39.2                   27
Diferencia                                                 9%                                              31.2%

t de Student: con dexametasona: p = 0.680; con bleomicina: p = 0.446.
Escala ordinal: 0: piel normal → 16: daño máximo de una cicatriz.


Respuesta al tratamiento (entre grupos)
Cuando se comparó la evaluación entre los grupos al final del tratamiento, se notó una discreta superioridad en el grado de severidad de las cicatrices tratadas con la bleomicina en relación con la dexametasona, aun cuando esta diferencia no fue estadísticamente significativa (Cuadro 3)

Cuadro 3. Respuesta al tratamiento después de cinco meses (entre grupos)

                                             Dexametasona n = 20         Bleomicina n = 20
Elevación                                            42                                 46
Pigmentación                                       34                                 32
Plegabilidad                                         32                                 26
Vascularidad                                        23                                4
Promedio                                           10.92                             9

t de Student: p = 0.569.

DISCUSIÓN

Los dos grupos estudiados fueron similares en características sociodemográficas. En cuanto a la escala de Vancouver, las cicatrices de los pacientes del grupo de bleomicina tuvieron más elevación que las del grupo de dexametasona. De acuerdo con la escala con la que se midieron las cicatrices queloides, ningún paciente se consideró curado, y sólo se utilizó el término de mejoría. La elevación de las cicatrices queloides tratadas con bleomicina disminuyó en 47%, cifra similar a lo reportado por Coronado y Aggarwal (50 y 44%, respectivamente), pero muy baja en comparación con 73% del aplanamiento encontrado por Saray y Gülec, y 84% de regresión del estudio de España y colaboradores.
No existen estudios previos que comparen la eficacia de la bleomicina intralesional con la de los esteroides intralesionales. En este estudio, la diferencia en la elevación entre ambos grupos fue de 11.5%, la cual no es 
significativa clínica ni estadísticamente. En este sentido, debe considerarse que existe sesgo, porque el tamaño de muestra es pequeño para evaluar una diferencia estadísticamente significativa.
Los datos de este estudio demuestran que la eficacia de la bleomicina intralesional es similar a la de la dexametasona intralesional en cicatrices de menos de seis meses de evolución que afectan a adultos jóvenes que no han sido tratados previamente.
No hubo efectos adversos graves en el grupo de bleomicina, y puede considerarse que su administración intralesional es efectiva y segura en este grupo de edad y en cicatrices no extensas. No se registraron recidivas en los grupos de tratamiento, aunque se requiere un seguimiento más prolongado para aseverar que la bleomicina evita las recidivas.
Es necesario realizar estudios con un tamaño de muestra más grande para valorar si existe una diferencia estadísticamente significativa y evaluar las recidivas a largo plazo, así como su prescripción combinada o secuencial con otros tratamientos para eliminar las cicatrices queloides. Aunque en este estudio se propone un esquema terapéutico intralesional de cinco aplicaciones con una frecuencia mensual, es deseable que en el futuro se evalúen otros esquemas con mayor número de aplicaciones.

CONCLUSIONES

Los grupos estudiados fueron homogéneos en edad, sexo, tiempo de evolución y localización de las lesiones, lo cual permite la comparación sin sesgos.
Aunque las diferencias entre grupos no son estadísticamente significativas, sí se observa disminución clínica 
en la elevación de las cicatrices queloides tratadas con bleomicina.
Se sugiere que se aumente el número de aplicaciones intralesionales de bleomicina, sin exceder la dosis máxima recomendada, ya que se comprobó que es segura y ocasiona efectos adversos mínimos, como eritema y dolor de leve a moderado en el sitio de aplicación, los cuales ceden al concluir la intervención.
Se considera que –si se usa de manera racional– la bleomicina es una alternativa terapéutica efectiva y segura para los pacientes con cicatrices queloides que buscan atención principalmente por motivos estéticos.

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