Serviço de Nefrologia. Hospital Central do Funchal.Funchal.
INTRODUÇÃO
A rabdomiólise é definida como uma síndrome clínico-laboratorial que decorre da lise das células musculares esqueléticas, com a libertação de substâncias intracelulares para a circulação.
A maioria dos casos de rabdomiólise está relacionada com o consumo de álcool, actividade convulsiva e compressão muscular, por imobilização prolongada e depressão do estado de consciência1.
O crush syndrome é outra causa importante de miólise.
Neste caso, a destruição muscular decorre da compressão
traumática e sobretudo da lesão de reperfusão, no contexto de acidentes de viação ou grandes catástrofes naturais (e.g. terramotos).
O diagnóstico e a terapêutica precoces são fundamentais para evitar a progressão para insuficiência renal aguda (IRA) oligúrica e a necessidade de terapêutica dialítica que se associa a morbilidade e custos não desprezíveis 2.
Aspectos históricos
Esta síndrome é reconhecida há milhares de anos. É clássica a referência na Bíblia à praga sofrida pelos Hebreus, durante o êxodo do Egipto, após o consumo de codornizes (coturnismo)3.
As primeiras referências clínicas à rabdomiólise surgem na literatura médica alemã, com a referência à doença de Meyer Betz caracterizada pela tríade dor, fraqueza muscular e urina castanha 2,4.
Já a primeira associação causal entre rabdomiólise, na altura designada por crush syndrome, e IRA foi efectuada por Bywaters e Beall, médicos do Hammersmith Hospital em Londres, durante os bombardeamentos aéreos da capital inglesa, na II Guerra Mundial. Foram apresentados quatro doentes, vítimas de traumatismo com esmagamento dos membros, que faleceram por IRA e evidenciavam
cilindros pigmentados nos túbulos renais após a necrópsia 5.
Aspectos epidemiológicos
Nos EUA são descritos cerca de 26.000 casos anuais de rabdomiólise 6. A IRA mioglobinúrica ocorre em cerca de 30% dos casos de rabdomiólise 2
.
Estima-se que 10%-15% das IRA são provocadas por rabdomiólise 7. A IRA induzida por pigmentos (hemólise, rabdomiólise traumática e não-traumática) é relativamente rara em idosos (≥65 anos), comparativamente a grupos
etários mais jovens (>17 e <65 anos), representando respectivamente 4% e 12,8% das causas de IRA (n=287) 8.
A taxa de mortalidade global dos doentes com rabdomiólise ronda os 5% existindo uma maior incidência no sexo masculino, sobretudo no grupo associado ao trauma.
Fisiopatologia
Miólise
A lesão das células musculares conduz a uma alteração na homeostasia do cálcio e à deplecção de Adenosina Trifosfato (ATP). A acumulação de cálcio é a principal consequência da lesão muscular. Os quatro mecanismos subjacentes ao aumento da concentração de cálcio intracelular são: 1) a lesão directa da célula, de natureza física ou tóxica, que permite o influxo de sódio e cálcio para o citoplasma; 2) a diminuição do ATP que condiciona uma diminuição do efluxo de cálcio ATP-dependente e aumenta, ainda mais, a concentração de cálcio intracelular e 3) o compromisso do fluxo de cálcio, para os seus reservatórios intracelulares, podendo mesmo associar-se à disrupção destes (e.g. mitocôndrias)
4,7 o influxo de Na+ estimula a troca Na+/Ca²+ contribuindo também para a diminuição do ATP e o aumento do Ca²+ intracelular 3. A subida dos níveis de cálcio livre intracelular vai desencadear uma contracção muscular persistente, com esgotamento das reservas energéticas e morte celular. Simultanemamente vai ocorrer uma activação de diferentes sistemas enzimáticos, nomeadamente proteases (e.g. calpaína) e fosfolipases (fosfolipase A2) resultando na lesão das miofibrilhas e dos fosfolípidos da membrana celular 9 condicionando a formação e libertação de radicais livres e substâncias vasodilatadoras. Subsequentemente, e após restabelecimento da perfusão sanguínea (e na presença de oxigénio), há
uma amplificação da lesão muscular através da libertação de citocinas e radicais livres por leucócitos activados 10.
O principal mecanismo de lesão muscular, traumática e não-traumática, está associado ao processo de reperfusão 11. Só após o restabelecimento da perfusão para o tecido lesado é que vai ocorrer a migração dos leucócitos e a disponibilidade de oxigénio necessários para a produção de radicais livres. Estabelece-se assim uma reacção inflamatória miolítica que se auto-perpetua e que culmina na
morte celular, com libertação das toxinas intracelulares para a circulação sistémica.
Os músculos estriados estão contidos em compartimentos rígidos. Quando os sistemas de transporte de fluído transcelulares (energia-dependente) falham vai ocorrer edema muscular e aumento progressivo das pressões intracompartimentais (síndrome compartimental), condicionando frequentemente lesão e necrose muscular adicionais. Com a perda da integridade celular ocorre a libertação do conteúdo dos miócitos para a circulação. A hipercaliémia, hiperfosfatémia, hiperuricémia, elevação da creatina-fosfocinase e o aparecimento de mioglobina no plasma e urina são o corolário laboratorial da destruição muscular.
Mioglobina
A mioglobina é uma proteína heme, de baixo peso molecular (18,8 kDa), sem proteína de ligação plasmática específica e que é filtrada livremente pelo glomérulo. Torna-se detectável na urina com concentrações plasmáticas superiores a 300 ng/ml mas só produz alteração da coloração da urina com concentrações urinárias de 100 mg/dl 12. A concentração sérica de mioglobina retorna aos valores normais, 1 a 6 horas, após o fim da lesão devido ao rápido (e variável) metabolismo hepático e à excreção renal 13. O potencial nefrotóxico da mioglobina é amplamente reconhecido. No entanto, em estudos efectuados em modelos animais, a administração endovenosa de mioglobina não é condição suficiente para originar IRA. É necessária a coexistência de mioglobinúria com depleção da volémia e/ou hipoperfusão renal para ocorrer IRA.
Causas de rabdomiólise
Vários autores procuraram categorizar causas e factores de risco de rabdomiólise. As causas mais frequentes de rabdomiólise são o consumo de álcool, o exercício físico intenso, a compressão muscular traumática e a utilização de determinados fármacos e drogas. No entanto é importante relembrar a natureza, muitas vezes, multifactorial desta entidade em que diferentes variáveis etiológicas convergem para uma consequência comum: a morte da célula muscular esquelética com a libertação dos seus constituintes para a circulação sistémica.
Podemos agrupar as causas de rabdomiólise em 10 grandes grupos: 1) traumáticas; 2) relacionadas com a actividade muscular excessiva; 3) alterações da temperatura corporal; 4) oclusão ou hipoperfusão dos vasos musculares; 5) tóxicas; 6) farmacológicas; 7) alterações electrolíticas e endócrinas; 8) infecciosas; 9) doenças musculares inflamatórias e 10) miopatias metabólicas (Quadro I).
As características etiopatogénicas específicas, das causas mais frequentes de rabdomiólise, serão discutidas posteriormente.
Trauma mecânico e compressão
A rabdomiólise traumática é típicamente um evento isolado (acidente de viação ou ocupacional) podendo no entanto assumir formas epidémicas no contexto, por exemplo, de terramotos como ocorreu na Arménia (1988), Japão (1995) e, mais recentemente, na Turquia (1999 e 2003).O trauma mecânico envolve não só a disrupção física das fibras musculares, mas também um processo de isquémia decorrente da oclusão da circulação muscular7.
A compressão muscular também pode resultar da imobilização prolongada associada: a depressão do estado de consciência; às intervenções cirúrgicas, carecendo de posições específicas por longos períodos de tempo, e a patologia ortopédica.
Actividade muscular excessiva
O exercício físico excessivo pode provocar necrose muscular e rabdomiólise. Os indivíduos não treinados;
hipocaliémicos (o potássio é vasodilatador da microvasculatura muscular)7; desidratados e que praticam exercício físico excêntrico (ex. descer escadas) ou sob condições extremas de calor e humidade15 estão em risco acrescido para miólise.
Alterações da temperatura corporal
Tanto a hipotermia como a hipertermia podem estar associadas a rabdomiólise. A exposição ao calor, sobretudo se acompanhada por exercício físico intenso, pode originar um quadro de rabdomiólise grave.
O síndrome maligno dos neurolépticos e a hipertermia maligna são causas de hipertermia que podem coexistir com rabdomiólise.
Miopatias metabólicas
São causas raras de rabdomiólise e decorrem da incapacidade em produzir a quantidade de ATP adequada às necessidades das células musculares, por deficiência de enzimas do metabolismo dos glícidos, lípidos ou nucleósidos.
Normalmente surgem na infância, sob a forma de dor,fraqueza muscular e mioglobinúria recorrentes após exposição a estímulos que em condições normais não condicionam necrose muscular (ex. exercício físico ligeiro, infecções virais ou jejum).
Há uma plétora de deficiências enzimáticas que podem condicionar miólise após exercício físico mínimo. A deficiência de miofosforilase (doença de McArdle), descrita pela primeira vez em 1951, é o paradigma destas doenças. Tem subjacente um compromisso da glicólise anaeróbica nas fibras musculares tipo II, levando à depleção de ATP durante o exercício físico e mionecrose16 .
Farmacológicas
Há um grande número de substâncias susceptíveis de causar rabdomiólise (Quadro II). Os inibidores da hidroximetil-CoA-redutase (estatinas) são das principais causas de rabdomiólise provocada por fármacos.
A miosite grave e a rabdomiólise associadas às estatinas são definidas pela presença de sintomas musculares (fraqueza ou dor muscular) associados a uma elevação da creatininafosfoquinase (> 10 vezes o limite superior normal) 17. O FDA MEDWATCH Reporting System refere 3339 casos de rabdomiólise associada às estatinas
(Jan 1990 e Março 2002) sendo a cerivastatina o agente implicado com maior frequência 18.
As taxas de incidência de rabdomiólise fatal estimadas para as diferentes estatinas, oscilam entre os 0 -3,16 (por 1000000 de prescrições) 18,19. O risco de miopatia grave é maior com doses elevadas de estatinas, se existir compromisso das funções hepática ou renal, no hipotiroidismo, quando associamos a estatina a um fibrato, na administração concomitante com metabolitos ou inibidores dos diferentes sistemas Citocromo-P450 (e.g. macrólidos, alguns antifúngicos azólicos, gemfibrozil, ciclosporina). Os fibratos per se podem condicionar miotoxicidade, nomeadamente na presença de insuficiência renal 20,21.
Tóxicas
A necrose muscular após o consumo de codornizes(coturnismo), durante a sua migração na Primavera, não é mais que o resultado da intoxicação com cicuta venenosa (Conium maculatum) ou cicuta aquática (Cicuta maculata). A ingestão de bagas destas duas plantas pelas codornizes, condiciona quadros fisiopatológicos e clínicos distintos, sendo a rabdomiólise uma das complicações possíveis1. O consumo de álcool é um dos principais factores de risco de rabdomiólise 1. A miólise, induzida pelo álcool, pode ser atribuída à combinação de: predisposição para traumatismos, convulsões, compressão prolongada, por depressão do nível de consciência, efeito miotóxico directo e alterações electrolíticas (e.g. hipofosfatémia e hipocaliémia). A hipofosfatémia crónica pode originar miopatia 22 mas raramente produz rabdomiólise isoladamente.
A rabdomiólise, como complicação do consumo de drogas, é relativamente frequente e tem subjacentes múltiplos factores precipitantes23.
A ingestão de determinadas espécies de peixes, nomeadamente o peixe-búfalo (Ictioobus cyprinellus), prevalente na bacia do rio Missouri 24 e a exposição ao veneno de insectos (e.g abelhas, vespas) e serpentes 25 são outras causas de rabdomiólise tóxica.
Alterações electrolíticas
A hipofosfatémia e a hipocaliémia são factores de risco para a miotoxicidade alcoólica.
A hipofosfatémia crónica raramente condiciona um quadro de rabdomiólise, na ausência de consumo de álcool . É provável que a depleção de fosfato contribua para a mionecrose na presença de lesão muscular prévia26. A hipocaliémia pode causar rabdomiólise através do compromisso da síntese de glicogénio26. Por outro lado, o ião potássio é essencial para a vasodilatação muscular reactiva ao aumento das necessidades em oxigénio, como ocorre durante o exercício2,28. A combinação da diminuição das reservas de glúcidos e o compromisso da perfusão (e hipóxia associada) podem culminar na morte das fibras musculares.
A hiponatrémia, a hipocalcémia e sobretudo os distúrbios metabólicos que podem cursar com um aumento da osmolaridade plasmática (e.g. hipernatrémia, coma hiperosmolar diabético, cetoacidose diabética) podem estar associados a rabdomiólise.
Infecções
A rabdomiólise pode estar associada a infecções virais, bacterianas, parasitárias ou fúngicas.
A infecção pelos vírus Influenza A e B é provavelmente a causa mais frequente de rabdomiólise neste contexto. O vírus Influenza pode condicionar destruição muscular após infecção do tecido muscular29,30 ou através da formação de miotoxinas. A infecção pelo VIH aparentemente provoca rabdomiólise através de um processo de lesão imunológica, uma vez que não foi possível demonstrar infecção das fibras musculares pelo vírus31.
As bactérias mais frequentemente associadas a rabdomiólise são as pertencentes aos géneros Legionellae, Streptococus, Salmonella e a Francisella tularensis7. A infecção directa (e.g. Salmonella); a produção de toxinas (e.g. Legionella) e a resposta imunológica à infecção (e.g. produção de citocinas) poderão contribuir para a necrose muscular observada neste tipo de infecções. A instabilidade hemodinâmica, com diminuição da perfusão, será outro factor contribuinte para a lesão muscular, no contexto de sépsis bacteriana. Outros agentes infecciosos, frequentemente associados a rabdomiólise, são os pertencentes aos géneros Rickettsia e Plasmodium32,33.
Fisiopatologia das complicações da rabdomiólise
Hipovolémia – A necrose muscular e a inflamação associada vão permitir a acumulação de volumes significativos de fluído nos compartimentos musculares afectados.
A expansão do volume do compartimento extracelular é necessária para prevenir o choque, a deterioração da função renal e a hipernatrémia.
Alteraçõe electrolíticas – A hipercaliémia, decorrente da libertação do potássio intracelular e do compromisso da excreção renal, é uma complicação precoce, potencialmente fatal e que requere um abordagem terapêutica agressiva que poderá incluir diálise.
A hipocalcémia está associada à acumulação de cálcio pelos músculos necrosados por vezes sob a forma de calcificação ectópica34. Os baixos níveis séricos de cálcio, particularmente quando associados à hipercaliémia, podem condicionar actividade pró-arritmíca e convulsiva comprometendo ainda mais a viabilidade funcional e estrutural do tecido muscular. A hipercalcémia tardia tem sido descrita em alguns casos de IRA mioglobinúrica. O cálcio acumulado é libertado pelos músculos lesados, estando descritos níveis elevados de PTH e Vitamina D35 durante este período de recuperação, embora estas alterações hormonais não sejam observadas em todos os casos36.
A hiperfosfatémia decorre da libertação de fosfato pelo músculo e da sua acumulação após o estabelecimento da insuficiência renal. O fósforo vai formar complexos teciduais com o cálcio, favorecendo a sua deposição tecidual, e suprimir a produção de vitamina D agravando a hipocalcémia.
A hiperuricémia decorre da metabolização hepática dos nucleósidos libertados pelos núcleos dos miócitos e pode contribuir para a acidose metabólica e para a formação de cilindros tubulares.
Acidose metabólica – Caracteristicamente apresenta-se com gap aniónico elevado1. Decorre, numa primeira fase, da libertação pelas fibras musculares destruídas de ácidos orgânicos como o lactato e sulfato.
Síndrome compartimental - É uma causa e complicação possível da rabdomiólise, sobretudo da variante traumática. A acumulação de fluído e a falência dos mecanismos de drenagem dos compartimentos musculares (energia-dependentes), no contexto de lesão muscular traumática, vão condicionar um aumento significativo das pressões intracompartimentais com lesão muscular adicional.
Estabelece-se um ciclo vicioso de isquémia, lesão e necrose muscular com aumentos adicionais das pressões nos compartimentos musculares, que só pode ser quebrado com a descompressão cirúrgica. A fasciotomia, não sendo consensual pelo aumento do risco de infecção37, pode ser orientada pela medição das pressões intramusculares.
A fasciotomia descompressiva deverá ser considerada se a pressão intracompartimental for> 30 mm Hg38.
Coagulação intravascular disseminada (CID) – A libertação de tromboplastina pelas fibras musculares lesadas pode precipitar esta complicação. A obtenção do tempo de protrombina, do tempo de tromboplastina parcial activado e do número de plaquetas é fundamental no contexto de rabdomiólise. A CID foi identificada como um factor preditivo de mortalidade num estudo envolvendo 639 doentes com patologia nefrológica, vítimas do terramoto de Marmara-Turquia39. IRA mioglobinúrica (frequência, fisiopatologia e factores preditivos) A rabdomiólise é uma causa importante de IRA, representando até 10-15% dos casos em algumas séries40. Na IRA mioglobinúrica a elevação da creatinina plasmática é descrita tradicionalmente como sendo mais rápida e de maior magnitude, quando comparada com outros tipos de IRA. A explicação mais provável para esta diferença reside na existência de uma maior proporção de indivíduos do sexo masculino e com maior massa muscular, nos doentes com IRA por rabdomiólise. A libertação da creatinina muscular não justifica este achado41.
Num trabalho publicado em 1988, Ward42 determinou um conjunto de factores preditivos de IRA no contexto de rabdomiólise: o grau de elevação da creatinina, potássio e fosfato séricos; o grau de diminuição do nível de albumina; a presença de desidratação, na apresentação, e sépsis como causa subjacente.
O papel da mioglobina na génese da IRA foi estabelecido por Bywaters e Stead. As investigações conduzidas por estes autores revelaram que as proteínas heme per si têm efeitos nefrotóxicos mínimos, sendo necessária a coexistência com hipovolémia/desidratação e acidúria43.
Os mecanismos fisiopatológicos básicos subjacentes à IRA mioglobinúrica envolvem vasoconstrição renal, formação de cilindros intraluminais e citotoxicidade directa da mioglobina (Figura 1).
O baixo peso molecular da mioglobina permite a sua filtração através da membrana basal glomerular. Posteriormente e na presença de desidratação, vasoconstrição renal e pH urinário acídico vai ocorrer precipitação e formação de cilindros tubulares obstrutivos40.
A mioglobina vai contribuir para a lesão isquémica renal através de diferentes vias. Intensificando a vasoconstrição renal no contexto de deplecção de volume; diminuindo as reservas celulares de ATP através de um mecanismo siderodependente e sensibilizando as células tubulares proximais à acção de sistemas enzimáticos activados pela isquémia (PLA2). A acumulação intrarenal de ferro-heme induz um estado de stress oxidativo44 com a formação de radicais livres e responsável por citotoxicidade renal.
O centro heme da mioglobina, na ausência de ferro livre,pode por si só iniciar peroxidação lípidica e lesão renal45.
Diagnóstico
Factores predisponentes para rabdomiólise
Num estudo envolvendo 87 doentes, publicado em 1982 1, cerca de 59% dos indivíduos apresentavam múltiplos factores de risco para rabdomiólise. O consumo de
álcool, a compressão recente de tecidos moles, a existência de actividade convulsiva e história de trauma estavam entre os factores de risco identificados.
Numa análise retrospectiva 42 de 157 casos de rabdomiólise (Ward, 1988) foram identificados os seguintes factores predisponentes: trauma (38%); isquémia (14%); polimiosite (8%); overdose (7%); exercício (6%); convulsões (5%); queimaduras (5%); sepsis (3%); doenças hereditárias (3%) e viroses (1%).
Manifestações clínicas
A apresentação clínica da rabdomiólise é frequentemente subtil sendo necessário um elevado índice de suspeita diagnóstica.
São descritos sintomas e sinais musculares como mialgias, hipersensibilidade, fraqueza, rigidez e contracturas musculares em apenas 50% dos casos (Gabow, 1982). A presença de sintomas constitucionais como a sensação de mal-estar geral, náuseas, vómitos, febre e palpitações, a diminuição do débito urinário e a alteração da coloração da urina (mais escura, castanho-avermelhada), são outros achados da história clínica a ter em consideração.
Exames complementares de diagnóstico
O diagnóstico definitivo de rabdomiólise é efectuado através de estudos laboratoriais.
Creatina-fosfoquinase sérica (CK) – É um marcador sensível mas inespecífico de radomiólise. É libertada para a circulação sistémica após a morte das células musculares esqueléticas (sobretudo a isoenzima muscular) podendo atingir concentrações séricas da ordem das 100.000 IU/ml. Tem um metabolismo mais lento e previsível que a mioglobina, o que a torna um marcador de presença de lesão muscular mais fiável. As elevações persistentes da CK apontam para lesão muscular continuada, sendo particularmente relevante excluir a presença de um síndrome compartimental.
Aldolase e Anidrase carbónica III (46) – No contexto de elevação da CK total confirmam, quando elevadas, a origem muscular esquelética da creatinina fosfocinase.
Mioglobina sérica e urinária – Tem um metabolismo hepático e excreção renal rápidos e não previsíveis, o que a torna um marcador de necrose muscular pouco sensível10.
A mioglobinúria pode ser esporádica e resolver-se nas fases iniciais da rabdomiólise.
Outras alterações laboratoriais
• Elevação inespecífica da AST, ALT e LDH;
• Hipercaliémia;
• Hiperuricémia;
• Hipocalcémia.e Hiperfosfatémia;
• Acidose metabólica;
• Prolongamento dos tempos de protrombina,
tromboplastina parcial activado e diminuição do n.º de plaquetas;
• Elevação da creatinina e ureia séricas;
• Cilindros pigmentados no sedimento urinário.
É importante lembrar que os testes urinários rápidos não distinguem a mioglobina, hemoglobina ou eritrócitos.
Outros exames complementares de diagnóstico têm interesse na avaliação da repercussão das complicações (ECG na hipercaliémia) ou apresentam indicações diagnósticas muito específicas (biópsia muscular nas doenças musculares metabólicas e inflamatórias, electromiograma e RMN na polimiosite).
Terapêutica
Os principais objectivos da terapêutica são o tratamento de causas específicas de lesão muscular (e.g. alterações da temperatura corporal, infecções, toxicofilias, síndrome compartimenta) e a prevenção e tratamento das complicações da rabdomiólise.
Tratamento das complicações electrolíticas da rabdomiólise
• Hipercaliémia – é frequentemente refractária às terapêuticas conservadoras. Se ocorrerem alterações electrocardiográficas ou disritmias, e na ausência de resposta satisfatória à terapêutica convencional, devemos considerar o recurso a técnicas de suporte dialítico. A hipercaliémia foi identificada como o factor preditivo mais importante para o início de diálise, em doentes vítimas de crush syndrome47.
• Hiperfosfatémia – podem ser administrados quelantes do fósforo nos doentes conscientes.
• Hipocalcémia – a administração de suplementos de cálcio deverá ser restringida à hipocalcémia sintomática (crise convulsiva) ou na hipercaliémia grave. A administração de suplementos de cálcio, durante a fase hipocalcémica, parece ser um factor contribuinte para a elevação do cálcio sérico na fase de recuperação10.
• Hiperuricémia – o alopurinol pode ser utilizado para reduzir a produção de ácido úrico e como captador de radicais livres.
Prevenção e tratamento da IRA mioglobinúrica
As pedras basilares do tratamento da IRA mioglobinúrica são:
1. Correcção da hipovolémia e isquémia renal associada Tendo em consideração o profundo impacto da hipovolémia, no desenvolvimento da IRA mioglobinúrica, a hidratação endovenosa agressiva e precoce (pré-nefrotoxicidade) é uma das medidas terapêuticas mais importantes na abordagem da rabdomiólise. Não obstante a inexistência de estudos prospectivos, existe evidência clínica e experimental suficiente para sustentar o recurso a esta medida na rabdomiólise traumática37,48 e não-traumática49.
Better preconiza, nos casos de rabdomiólise traumática, administração de soro fisiológico (1,5 L/h) o mais precocemente possível. No ambiente hospitalar, em que é possível monitorizar o status hemodinâmico, é recomendada a administração de volumes de fluído até 12 L/dia, na ausência de oligúria, associados a uma diurese alcalina forçada (manitol)37.
2. Promover a depuração e diminuir os efeitos nefrotóxicos da mioglobina.
Expansão do volume plasmático – aumenta a perfusão renal, melhora o filtrado glomerular, aumenta a diurese e contribui para a diluição da mioglobina diminuindo a formação de cilindros tubulares.
Administração de bicarbonato de sódio (NaHCO3) – A terapêutica sistémica com NaHCO3 é recomendada com o objectivo de se atingir um pH urinário de 6,537. A alcalinização da urina é sustentada pela evidência experimental de nefroprotecção permitindo ainda a transferência para o meio intracelular do potássio sérico.
A terapêutica com bicarbonato de sódio pode agravar a hipocalcémia pré-existente, precipitando actividade convulsiva, particularmente deletéria no contexto de lesão muscular prévia39. Está contra-indicada no contexto de oligúria com sobrecarga hídrica associada.
Manitol – A sua utilização clínica neste contexto é controversa. Existe uma consistente evidência experimental do efeito protector do manitol contra a IRA mioglobinúrica.
Estão descritos seguintes mecanismos nefroprotectores:
a) É um diurético de acção proximal, facilitando a
excreção de proteínas heme e diminuindo a formação de
cilindros tubulares;
b) Tem propriedades vasodilatadoras renais;
c) É um captador de radicais livres, diminuindo o stress oxidativo, embora a contribuição desta capacidade antioxidante seja mínima.
Tem ainda um papel importante enquanto agente osmótico na transferência de fluído para o compartimento intravascular diminuindo o edema intersticial e o risco de síndrome compartimental.
Embora seja um potente vasodilatador, o manitol pode aumentar o consumo de ATP, ao nível do cortéx renal, imediatamente após isquémia renal ou numa fase precoce da IRA induzida pelo glicerol50. Por outro lado, ainda não existe uma demonstração clara da contribuição acrescida do manitol à expansão de volume51. Num estudo recente, envolvendo 16 vítimas de rabdomiólise traumática, concluiu-se que uma hidratação vigorosa e precoce, seguida de uma diurese alcalina forçada (manitol), preveniu o desenvolvimento de IRA52.
Utilização de outros diuréticos (diuréticos de ansa e inibidores da anidrase carbónica) – Os diuréticos de ansa têm propriedades vasodilatadoras, aumentando o filtrado glomerular e o fluxo tubular e diminuindo a formação de cilindros de miogobina, no entanto, estão associados à acidificação urinária e apresentam um efeito hipercalciúrico.
A furosemida é utilizada em alguns esquemas terapêuticos associado ao manitol53.
A acetazolamida poderá estar indicada se ocorrer alcalose metabólica, após terapêutica com o bicarbonato ou se a acidúria persistir com alcalose. Este inibidor da anidrase carbónica III corrige a alcalose metabólica e aumenta o pH urinário.
Pentoxifilina – Tem sido utilizada na abordagem terapêutica da rabdomiólise. Promove o fluxo sanguíneo capilar, diminui a adesão dos neutrófilos e a libertação de citocinas10.
Plasmaferese – A mioglobina apresenta um metabolismo rápido. Esta propriedade torna a utilização de técnicas de remoção extracorporal de mioglobina, por exemplo através de plasmaferese, controversa. Não estão demonstrados benefícios na utilização desta técnica2,10.
Técnica de diálise – Em doentes com rabdomiólise grave ocorre uma descida rápida e significativa dos níveis de mioglobina sérica. Esta alteração na cinética da remoção da mioglobina, é independente da função renal e de quaisquer intervenções terapêuticas, incluindo hemofiltração, diálise peritoneal e hemodiálise54.
As indicações para diálise são a IRA estabelecida e a hipercaliémia e acidose metabólicas, refractárias ao tratamento conservador. A hemodiálise e a diálise peritoneal não estão indicadas como terapêuticas de remoção de mioglobina2.
O recurso à hemodiálise apresenta vantagens óbvias na rabdomiólise traumática ao permitir a remoção eficiente de potássio, protões e fosfato, sem o recurso à anticoagulação.
A utilização de técnicas contínuas ou hemofiltração tem utilidade nos doentes com instabilidade hemodinâmica, apresentando no entanto a desvantagem da necessidade de anticoagulação.
A diálise peritoneal é uma alternativa a ter em consideração na ausência de outras técnicas que permitam uma remoção mais eficiente dos solutos acumulados.
Na sequência do terramoto de Marmara, em Agosto de 1999, foram submetidos a terapêutica substitutiva da função renal 477 doentes, num total de 639 doentes com patologia nefrológica. Dos 462 doentes que efectuaram uma só modalidade de TSFR, 437 efectuaram hemodiálise intermitente, 11 técnicas contínuas e 4 diálise peritoneal. Os restantes 25 precisaram de diferentes tipos de diálise. A diálise peritoneal só foi utilizada em 8 (1,67%) doentes sendo que 4 também necessitaram de realizar hemodiálise
ou técnicas contínuas55.
PROGNÓSTICO
Na ausência de complicações, a lesão muscular é autolimitada com resolução do quadro em dias/semanas. Ocorre recuperação da função renal na maioria dos doentes que desenvolveram IRA mioglobinúrica, mesmo quando foi necessário o recurso a técnicas dialíticas2,52. No entanto, a IRA mioglobinúrica diálise-dependente, no contexto de crush syndrome associado a terramotos de grande magnitude, poderá estar associada a taxas de mortalidade superiores, nomeadamente, quando comparada com a patologia nefrológica diálise-independente55.
AGRADECIMENTOS
O autor deseja expressar o seu agradecimento aos colegas do Serviço de Nefrologia do Hospital de Santa Maria (Lisboa) Martins Prata, António Gomes da Costa e Patrícia Branco, pelo incentivo e colaboração na revisão deste artigo.
BIBLIOGRAFIA
1. GABOW PA, KAEHNY WD, KELLEHER SP: The sepctrum of
rhabdomyolysis. Medicine (Baltimore) 1982; 61:141-152.
2. GLYNE P, ALLEN A, PUSEY C: Acute renal failure in pratice.
Imperial College Press 2002; Chapter 12: 296-306
3. RIZZI D, BASILE C, DI MAGGIO A et al: Clinical spectrum of
accidental hemlock poisoning: Neurotoxic manifestations,
rhabdomyolysis and acute tubular necrosis. Nephrol Dial Transplant
1991.6: 939-943
4. BETTER OS: History of the crush syndrome: from the earthquake
of Messina, Sicily 1909 to Spitak, Armenia 1988. Nephrol
1997; 17(3-4): 3923-4.
5. BYWATTERS EGL, BEALL D: Cruh injuries with impairment
of renal function. BMJ 1941; 1: 427-432,
6. GRAVES EJ, GILLUM BS: Deatailed diagnoses and procedures,
National Hospital Discharge Survey, 1995. Vital health Stat 1997;
13: 1-146.
7. VISWERSWARAN P, GUNTUPALLI J: Rhabdomyolysis. Crit
Care Clin 1999;15:415-428,
8. LAMEIRE N, MATTHYS E, VANHOLDER R et al: Causes and
prognosis of acute renal failure in elderly patients. Nephrol Dial
Transplant 1987;2:316-22.
9. MCCORD JM, FRIDOVICH I: The biology and pathology of
oxygen radicles. Ann Intern Med 1978; 68: 122-127.
10. VANHOLDER R, SEVER MS, EREK E, LAMEIRE N:
Rhabdomyolysis. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 1553-1561.
11. ODEH M: The role of reperfusion-induced injury in the
pathogenesis of the crush syndrome. N Engl J Med 1991; 324:
1417-1422.
12. MARKS AD: Myoglobinuria. Am J Med Sci 1971; 261:351-
-353.
13. LOPEZ JR, ROJAS B, GONZALEZ MA, TERZIC A:
Myoplasmic Ca2+ concentration during exertional rhabdomyoly-
NUNO GUIMARÃES ROSA et al
sis. Lancet 1995; 345: 424-425.
14. CRAIG S. Rhabdomyolysis (citado a 20 Junho 2004). Disponível
no endereço: http://emedicine.com/emerg/topic508.htm
15. KNOCHEL JP: Catastrophic medical events with exhaustive
exercise: “White collar rhadomyolysis”. Kidney Inter 1990; 38:
709-719.
16. MCARDLE B, VERDI D: Myopathy due to defect in muscle
glycogen breakdown. Clin Sci 1951; 10:13-35.
17. THOMPSON PD, CLARKSON P, KARAS R: Statin-Associated
Myopathy. JAMA 2003; 289:1681-1690.
18. STAFFA JA, CHANG J, GREEN L: Cerivastatin and reports of
fatal rhabdomyolysis. N Engl J Med 2002; 346: 539-540.
19. PASTERNAK RC, SMITH SC Jr, BAIREY-MERZ CN,
GRUNDY SM, CLEEMAN JI, LENFANT C: ACC/AHA/NHLBI
clinical advisory on the use and safety of statins. Am Coll Cardiol
2002;40: 567-72.
20. LAYNE RD, SEHBAY AS, STARK LJ: Rhabdomyolysis and
renal failure associated with gemfibrozil monotherapy. Ann
Pharmacother 2004;38: 232-4.
21. KAMALIAH MD, SANJAY LD: Rhabdomyolysis and acute
renal failure following a switchover of therapy between two fibric
acid derivatives. Singapore Med J 2001 ;42:368-72.
22. SINGHAL PC, KUMAR A, DESROCHES L, GIBBONS N,
MATTANA J: Prevalence and predictors of rhabdomyolysis in
patients with hypophosphatemia. Am J Med 1992 ;92: 458-64.
23. WELTE T, BOHNERT M, POLLAK S: Prevalence of
rhabdomyolysis in drug deaths. Forensic Sci Int 2004;139:21-5.
24. BUCHOLZ U, MOUZIN E, DICKEY R,MOOLENAAR R,
SASS N, MASCOLA L: Haff disease: from the Baltic Sea to the
U.S. shore. Emerg Infect Dis 2000;6:192-5.
25. GROB D : Rhabdomyolysis and drug –related myopathies. Curr
Opin Rheumatology 1990; 2: 908-915,
26. KNOCHEL JP: Mechanisms of rhabdomyolysis. Curr Opinions
Reumatology 1993; 5: 725-731.
27. KNOCHELl JP: Clinical effects of potassium deficiencyon
skeletal muscle, in Potassium in cardiovascular and renal medicine,
edited by Whelton P, Whelton A, Walker W, New York,
Marcel Dekker 1986; 97-109.
28. KNOCHEL J, SCHLEIN E: On the mechanisms of
rhabdomyolysis in potassium depletion. J Clin Invest 1972; 51:
1750-1758.
29. PARTIN JC, PARTIN JS, SCHUBERT WK et al: Isolation of
Influenza virus from the liver and muscle of a surviving case of
Reye’s syndrome. Lancet 1976; 2: 599-602.
30. WAKABAYASHI Y, NAKANO T, KIKUNO T, OHWADA T,
KIKAWADA R: Massive rhabdomyolysis associated with influenza
A infection. Intern Med 1994;33: 450-3.
31. ILLA L, NATH A, DALAKAS M: Immunocytochemical and
virologic characteristics of HIV-associated inflammatory myopathies:
Similarities with seronegative polymyositis. Ann Neurol
1991; 29: 474-481,
32. SINNIAH R, LYE W. Acute renal failure from myoglobinuria
secondary to myositis from severe falciparum malaria. Am J
Nephrol. 2000; 20:339-43.
33. DUVIC C, RABAR D, DIDELOT F, NEDELEC G: Acute renal
failure during severe malaria: physiopathology and therapeutic
management. A propos of 2 cases. Med Trop 2000;60: 267-70.
34. MENEGHINI LF, OSTER JR, CAMACHO JR, GNOKOS PJ,
ROOS BA: Hypercalcemia in association with acute renal failure
and rhabdomyolysis. Case report and literature review. Miner Electrolyte
Metab 1993; 19: 1-16.
35. LANE JT, BOUDREAU RJ, KINLAW WB: Disapperance of
muscular calcium deposits during resolution of prolonged
rhabdomylysis-induced hypercalcemia. Am J Med 1990; 89: 523-
-525.
36. SHIEH SD, LIN YF, LIN SH, LU KC: A prospective study of
calcium metabolism in exertional heat stroke with rhabdomyolysis
and acute renal failure. Nephron 1995; 71 428-432.
37. BETTER OS, STEIN JH: Early management of shock and
prophylaxis of acute renal failure in traumatic rhabdomyolysis. N
Engl J Med 1990; 322: 825-829.
38. SCHWARTZ JT, BRUMBACK RJ, LAKATOS R, POKA A,
BATHON GH, BURGESS AR: Acute compartment syndrome of
the thigh. A spectrum of injury. J Bone Joint Surg [Am]
1989;71:392-400
39. SEVER MS, EREK E, VANHOLDER R et al: Clinical findings
in the renal victims of a catastrophic disaster: the Marmara earthquake.
Nephrol Dial Transplant 2002; 17:1942-9.
40. ZAGER RA: Rhabdomyolysis and myohemoglobinuric acute
renal failure. Kidney International 1996; 49: 314-326
41. OH MS: Does serum creatinine rise faster in rhadomyolysis?
Nephron 1993; 63: 255-57.
42. WARD MM: Factors preditive of acute renal failure in
rhadomyolysis. Arch Intern Med 1988; 148: 1553-7.
43. BYWATERS EGL, STEAD JK: The production of renal failure
following injection of solution containing myohaemoglobin. Q J
Exp Physiol 1944; 33: 53-70.
44. SHAH SV, WALKER PD: Evidence suggesting a role for
hidroxyl radical in glycerol-induced acute renal failure. Am J Physiol
1988; 255: F539-F544.
45. HOLT S, MOORE K: Pathogenesis of renal failure in rhabdomyolysis:
the role of myoglobin. Exp Nephrol 2000; 8: 72-76,
46. SYRIALA H, ZYUORI J, HUTTUNEN K, VAANANEN HK:
Carbonic anhydrase 111 as a marker for diagnosis of rhabdomyolysis.
Clin Chem 1990;36: 696
47. SEVER MS, EREK E, VANHOLDER R et al: Marmara Earthquake
Study Group. Serum potassium in the crush syndrome victims
of the Marmara disaster. Clin Nephrol 2003; 59:326-33
48. BETTER OS: The crush syndrome revisited (1940-1990).
Nephron 1990; 55: 97-103.
49. ENEAS F, SCHOENFELD, HUMPHRIES MH: The effect of
infusion of mannitol-sodiun bicarbonate infusion on the clinical
course of myoglobinuria. Arch Int Med 1979; 139: 801-805,
50. ZAGER RA, FOERDER C, BREDL C: The influence of manitol
on myohemoglobinuric acute renal failure: functional, biochemical,
and morphological assessments. J Am Soc Nephrology 1991;
2: 848-855.
51. HOMSI E, BARREIRO MF, ORLANDO JM, HIGA EM:
Prophylaxis of acute renal failure in patientes with rhabdomyolysis.
Renal Failure; 19: 283-8,1997.
52. GUNAL AI, CELIKER H, DOGUKAN A et al: Early and
vigorous fluid resuscitation prevents acute renal failure in the crush
victims of catastrophic earthquakes. J Am Soc Nephro 2004 Jul;15:
1862-7
53. KNOCHEL JP, DOTIN LN, HUMBURGER RJ: Heat stress,
exercise, and muscle injury: Effects on urate metabolism and renal
function. Ann Intern Med 1974; 81:321.
54. WAKABAYASHI Y, KIKUNO T, OHWADA T, KIKAWADA
R: Rapid fall in blood myoglobin in massive rhabdomyolysis and
acute renal failure. Intensive Care Med 1994; 20: 109-112.
55. SEVER MS, EREK E, VANHOLDER R et al: Renal replacement
therapies in the aftermath of the catastrophic Marmara
earthquake. Kidney Int 2002; 62: 2264-71.
